仿生皮膚3D列印技術

摘要(Abstract)

在國際規範實施禁用動物試驗之後，透過體外仿生皮膚組織(human skin equivalent)進行腐蝕性及刺激性等安全性評估，已成為化妝品原料及產品上市前的必要檢驗項目。為了因應仿生皮膚自動化生產之需求，本文介紹目前生物列印在國際上的發展狀況，並透過工業技術研究院(工研院)研發的仿生皮膚3D列印設備介紹相關技術。

After the implementation of the ban on animal testing, through the human skin equivalent product for corrosive, irritating and other safety assessment, has become a necessary test before the cosmetics listed in the world. In order to meet the needs of bionic skin production, this article describes the current status of bio-printing and introduce the relevant technology through the 3D printing equipment developed by Industrial Technology Research Institute (ITRI).

關鍵詞(Keywords)

積層製造、生物列印、皮膚組織 

Additive Manufacturing, Bio Printing, Skin Tissue

前言

皮膚是人體面積最大的器官，以成人為例，面積約1.5至2平方公尺，重量則是約為體重的15％。皮膚也是人體最重要的第一線防護牆，皮膚的損傷，將造成病原的入侵、水分的流失、體溫的失調，當損傷面積超過一定比例，就將危及生命之維持。另一方面，皮膚的外觀、顏色為外貌最重要的呈現，因此也就成為醫學美容中比重最高的照護目標。組織工程技術發展已經有超過20年以上的時間，但是一直無法有很好的突破，可能原因在於現有的技術無法製備生產出複雜的組織結構。皮膚為目前組織工程技術中，發展較成熟的技術，因此工研院透過內部跨領域合作的方式，將3D列印技術應用於仿生皮膚，以期能夠突破現有的技術瓶頸。

市場與趨勢

近十年來全球化妝品市場呈現一種堅韌而穩定的增長，從未出現過停滯或負增長情形，即使在經濟危機的2009年增速放緩至1%，但很快在復甦中回到4%左右的正常增長水平。根據歐萊雅集團(L’Oreal)在其2016年年度報告中對全球美妝市場做的全面分析報告中(“The world of beauty in 2016”)，2016年全球化妝品市場規模為1,862億歐元。然而由於化妝品直接與人體接觸，因此，相關產品上市前都必須進行一系列安全測試檢驗，以保護使用者不受微生物學和化學污染以及其他可能出現的毒性作用影響。此外，產品在生產完成後，還需評估化妝品的穩定性，其中包括防腐劑效用等。傳統化妝品檢測大都採用動物試驗方式進行，但歐盟已於2013年通過禁用經動物測試之化妝品上市，台灣也在2016年跟進實施，致使體外檢測用的仿生皮膚需求驟增，供不應求。目前國內相關業者都須仰賴國外購入仿生皮膚組織，以進行新原料、配方之安全性測試評估，而所購入之仿生皮組織不但價格昂貴且與華人皮膚特質有明顯差異，因此如何發展符合區域人種特質的仿生皮膚組織生產技術與設備已成為目前極具商機且為國際化妝品產業迫切尋求突破的瓶頸。

近年來生物3D列印的人工皮膚組織受到關注，主要是因為生物列印方法允許以標準化、自動化的方式生產皮膚，並且該工藝比手動生產便宜。生物3D列印仿生皮膚在兩個領域極具應用潛力，其中一個潛力是治療與修復人體燒傷的皮膚，另一個應用潛力則是應用在化妝品的體外測試。目前已經有不少業者都強攻化妝品測試領域，其中已有生物3D列印設備廠商與化妝品製造商結合，針對化妝品測試領域開發3D列印人工皮膚組織，例如：生物3D列印領先廠商Organovo公司與法國歐萊雅集團已合作研發可應用在化妝品測試應用的生物3D列印設備NovoGen Bioprinter；另外，中國大陸的化妝品企業伽藍集團，也推出用於測試的3D列印亞洲人皮膚組織。

根據The Business of Fashion(請補上中文名稱)研究報告指出，2017年全球體外檢測市場預估有99億美元，而生物3D列印人工皮膚組織雖然剛在起步階段，但相關分析師預估到2020年，生物3D列印人工皮膚組織應用在體外檢測的產值將可突破10億美元[1]。如圖1，目前仿生皮膚產品主要有人工皮膚、大體皮膚以及3D列印仿生皮膚，其中人工皮膚主要由膠原蛋白及化學合成物所組成，不含皮膚細胞，主要用於保持水分，但因無法促進細胞修復、不具傷口癒合效果，且因更換頻率較高、易增加感染機率，一般無法用於治療用途上。大體皮膚則採用異體皮膚細胞，可導引傷口細胞修復，效果較人工皮膚佳，但因來源取得不易且異體細胞具排斥性，所以仍無法滿足市場大量的需求。3D列印仿生皮膚可採依照產品用途採用自體或異體細胞，因可經由特殊調配內含生長因子之生物墨水進行客製化組織列印，目前已經成為國際趨勢。

圖1  仿生皮膚產品發展趨勢圖

2015年法國歐萊雅集團與生物3D列印領先廠商Organovo公司開始投入研發生物3D列印設備，目前所發表之NovoGen Bioprinter，如圖2，就是採用多噴頭將皮膚細胞及生物墨水組合列印成特定結構的皮膚組織。美國的Rensselaer Polytechnic Institute 也透過人工滴定培養方式進行表皮和真皮等仿生組織的培養，但因加入真皮細胞，在培養過程中容易產生捲曲。工研院生醫所也於2015年投入仿生皮膚的研發，透過組織工程方法初步完成EPiTRI仿生皮膚。

目前仿生皮膚產品的生產都侷限於小面積的培養，且無法培養較厚的立體表皮組織，未來透過生物3D列印技術的突破，預期可逐漸朝向大面積立體表皮組織產品發展，工研院生醫所延續EPiTRI仿生皮膚技術，並結合雷射與積層製造科技中心3D列印製程設備研發能量，共同研發多噴頭可溫控之生物3D列印設備，透過細胞培養與生物列印跨領域技術整合，克服列印細胞捲曲的問題，持續朝向大面積立體仿生表皮商品化邁進。